Земплар® (Zemplar®)

Действующее вещество

Парикальцитол

Лекарственная форма

раствор для внутривенного введения

Состав

В 1 мл раствора содержится:

Активное вещество: парикальцитол 5 мкг;

Вспомогательные вещества: этанол (95%) - 20 %, пропиленгликоль - 30 %, вода для инъекций до 1 мл.

АТХ

H.05.B.X   Прочие антипаратиреоидные препараты

H.05.B.X.02   Парикальцитол

Фармакодинамика

кальциево-фосфорного обмена регулятор.

Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D. Кальцитриол [1,25(ОН)г D3] - это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной щелочной фосфатазы, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Фармакокинетика

В течение двух часов после введения парикальцитола внутривенно в виде болюса в дозах от 0.04 до 0.24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается; однако в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним периодом полувыведения около 15 часов. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение

Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31-35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.

Метаболизм

В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(11)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% препарата выводится через кишечник и 19 % почками. Период полувыведения парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5-7 часов.

Особые группы Пожилые люди

Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.

Дети

Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась.

Пол

Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику парикальцитола (0.24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика не связанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.

Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5 стадии выявили снижение клиренса и увеличение периода полувыведения по сравнению со здоровыми людьми.

Показания

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек 5 стадии).

Противопоказания

- Гипервитаминоз D

- Одновременное применение с фосфатами и/или производными витамина D

- Одновременное применение с препаратами, содержащими магний

Одновременное применение с тиазидными диуретиками

- Длительное совместное применение с препаратами алюминия

- Гиперкальциемия

- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата

- Детский возраст до 18 лет (опыт применения у детей ограничен)

Применение при грудном вскармливании

Беременность и лактация

Беременность

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные, полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через гематоплацентарный барьер. Парикальцитол следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные, полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком в малых количествах. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.

При необходимости применения препарата Земплар® грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Земплар обычно вводят внутривенно через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить медленно внутривенно в течение не менее 30 секунд, чтобы свести к минимуму боль при инфузии. Как и другие растворы для парентерального применения ампулу с препаратом Земплар перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета.

Неиспользованные остатки раствора следует вылить.

Взрослые Начальная доза

Существуют два метода выбора начальной дозы парикальцитола. В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг.

Выбор начальной дозы по массе тела

Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0,04-0,1 мкг/кг (2.8-7 мкг). Ее вводили в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа.

Выбор начальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ

У больных хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5 стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ использовали метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и вводили внутривенно в виде болюса не чаще, чем через день во время диализа:

Начальная доза = исходный уровень ПТГ (пг/мл ) / 80

(мкг)

Титрование дозы

Общепринятые целевые уровни ПТГ у больных терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение диализом, превышают верхнюю границу нормы у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1,5-3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимы тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозы.

При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные уровни кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (>11.2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6.5 мг/дл) необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са х Р (более 75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальций-содержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить его дозу, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует . подбирать индивидуально.

Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу можно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 недели. При уменьшении уровня ПТГ <150 пг/мл дозу препарата следует снизить.

Рекомендуемая схема титрования дозы

Уровень ПТГ

Доза парикальцитола

Тот же или увеличивается

Увеличить на 2-4 мкг

Снизился на < 30 %

Увеличить на 2-4 мкг

Снизился на > 30 %, но < 60 %

Не менять дозу

Снизился на > 60 %

Снизить на 2-4 мкг

< 150 пг/мл

Снизить на 2-4 мкг

В 1,5-3 раза выше верхней границы нормы (150-300 пг/мл)

Не менять дозу

Побочные эффекты

В клинических исследованиях 2-4-й фазы с контролем плацебо или активным препаратом сравнения примерно 600 пациентов получали препарат Земплар®. Общая частота развития побочных реакций составляла 6 %.

Самой частой побочной реакцией, связанной с терапией препаратом Земплар®, была гиперкальциемия, развившаяся у 4,7% пациентов.

Гиперкальциемия зависит от степени избыточного подавления синтеза ПТГ и при надлежащем подборе дозы может быть минимизирована.

Побочные реакции, возможно связанные с применением парикальцитола, отражены в таблице ниже с распределением по системам органов и частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100).

Класс системы органов

Побочная реакция

Частота

Инфекции

Пневмония, грипп, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, сепсис, вагинальная инфекция.

Нечасто

Новообразоваиия

Рак молочной железы.

Нечасто

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, лимфаде- нопатия.

Нечасто

Со стороны иммунной систе-

Г иперчувствительность.

Нечасто

МЫ

Ангионевротический отек, отек

Неизвест-

гортани, крапивница.

НО

Со стороны сердечно-

Фибрилляция предсердий, оста-

Нечасто

сосудистой систем ы

новка сердца, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, понижение артериального давления, аритмия.

Со стороны эндокринной си-

Г ипопаратиреоз.

Часто

с темы

Г иперпаратиреоз.

Нечасто

Со стороны обмена веществ

Гиперкальциемия, гиперфосфа- темия.

Часто

Гипокальциемия, анорексия, ги- перкалиемия.

Нечасто

Со стороны нервной системы

Дисгевзия, головная боль.

Часто

Острое нарушение мозгового кровообращения, головокружение, гипестезия, миоклония, парестезия, обморок, возбуждение, спутанное сознание, делирий, бессонница, нервозность, двигательное беспокойство, транзи- торная ишемическая атака.

Нечасто

Отсутствие ответной реакции на стимулы.

Неизвест

но

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, глаукома, дискомфорт в ушах.

Нечасто

Гиперемия глаз.

Неизвест

но

Со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка, ортопноэ, отек легких, носовое кровотечение.

Нечасто

Свистящее дыхание.

Неизвест

но

Со стороны желудочно- кишечного тракта

Желудочно-кишечное кровотечение, запор, диарея.

Часто

Дискомфорт в области живота, сухость во рту, ишемия кишечника, ректальное кровотечение, рвота, колит, дисфагия, гастрит, тошнота.

Нечасто

Со стороны кожи и подкож- пых тканей

Зуд.

Часто

Алопеция, волдыри, гирсутизм, ночная потливость, сыпь, зудящая сыпь, ощущение жжения на коже.

Нечасто

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия, скованность суставов, подергивания мышц, миалгия.

Нечасто

Со стороны репродуктивной системы

Боль в молочных железах, эректильная дисфункция.

Нечасто

Прочие

Боль в месте инъекции, лихорадка, озноб.

Часто

Астения, утомляемость, недомогание, нарушение походки, отеки, в том числе периферические, дискомфорт в груди, боль в груди, ощущение недомогания, кровоподтёк в месте инъекции, боль, жажда.

Нечасто

Лабораторные показатели

Повышение активности аспарта- таминотрансферазы (ACT), отклонение от нормы лабораторных показателей, снижение массы тела, увеличение времени кровотечения.

Нечасто

Нарушения сердечного ритма.

Неизвест-

НО

Передозировка

Случаи передозировки парикальцитола не зарегистрированы. Передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и избыточному подавлению секреции ПТГ.

При передозировке парикальцитола следует следить за признаками и симптомами гиперкальциемии (уровнем кальция в крови). Лече

ние гиперкалыдиемии следует начать в случае необходимости. Симптоматика передозировки парикальцитола в целом сходна с симптоматикой передозировки витамином D: слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, мышечная боль, боль в костях, металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области. Парикальцитол мало выводится при гемодиализе. Лечение пациентов с клинически значимой гиперкальциемией включает немедленное снижение дозы или прекращение лечение парикальцитолом, диету с низким содержанием кальция, прекращение приема пищевых добавок с кальцием, повышение двигательной активности пациента, контроль водно-электролитного баланса, контроль отклонений ЭКГ (особенно важно у пациентов, принимающих сердечные гликозиды), а также проведение гемодиализа или перитонеального диализа с использованием диализата, не содержащего кальций (по показаниям).

При нормализации сывороточной концентрации кальция лечение парикальцитолом можно возобновить в меньшей дозе. В случае стойкого или выраженного повышения сывороточной концентрации кальция следует рассмотреть несколько вариантов лечения, в том числе применение фосфатов, глюкокортикостероидов, а также препаратов для стимуляции диуреза.

Препарат Земплар®, раствор для внутривенного введения, в качестве вспомогательного вещества содержит пропиленгликоль (30 % об./об.). При применении пропиленгликоля в высоких дозах наблюдались единичные случаи угнетения центральной нервной системы, гемолиза и лактацидоза. При применении препарата Земплар® в рекомендуемых дозах не предполагается развития данных побочных реакций, так как пропиленгликоль выводится в процессе диализа; однако необходимо учитывать риск развития данных побочных реакций в случае передозировки препаратом Земплар®.

Взаимодействие

Взаимодействие парикальцитола для инъекций с другими препаратами отдельно не изучалось. Взаимодействие парикальцитола с ке- токоназолом изучалось в лекарственной форме "капсулы".

При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUCo-сю (площадь под кривой "концентрация-время") парикальцитола примерно в два раза. Период полувыведения парикальцитола составлял 17,0ч при совместном применении с кетоконазолом по сравнению с 9,8 ч, при применении парикальцитола в режиме монотерапии. Парикальцитол частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении парикальцитола с кетокона- золом и другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A. Совместное применение фосфатов или лекарственных препаратов, в состав которых входит витамин D, с парикальцитолом противопоказано в связи с повышенным риском гиперкалыдиемии и повышения значения произведения Са х р.

Одновременное применение высоких доз препаратов, содержащих кальций, либо тиазидных диуретиков и парикальцитола может увеличивать риск гиперкальциемии. Совместное применение парикальцитола с тиазидными диуретиками противопоказано.

Совместное применение препаратов, содержащих магний (например, антацидов) с аналогами витамина D и парикальцитолом противопоказано в связи с возможностью развития гипермагниемии. Длительное применение препаратов, содержащих алюминий (например, некоторых антацидов и фосфатсвязывающих препаратов), совместно с аналогами витамина D и парикальцитолом противопоказано в связи с возможностью увеличения сывороточной концентрации алюминия и его токсического воздействия на кости.

В соответствии с данными исследований in vitro парикальцитол не должен ингибировать клиренс (С1) лекарственных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A, или индуцировать клиренс веществ, биотрансформирующихся под дей ствием изоферментов CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A. Гиперкальциемия любой природы усугубляет интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их одновременном применении с парикальцитолом.

Особые указания

В период подбора дозы необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации кальция и фосфора. Когда доза подобрана, сывороточные концентрации кальция и фосфора следует измерять, по крайней мере один раз в месяц. Длительная терапия парикальцитолом может повысить риск развития гиперкальциемии, увеличения значения Са х Р и кальцификации мягких тканей (метастатический кальциноз).

Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованной кальцификации сосудов и других мягких тканей.

При снижении концентрации ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости - патологического состояния с низким костным обменом. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы препарата Земплар В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфат-связывающими препаратами, доза последних должна быть снижена, или применение данного препарата должно быть временно отменено.

Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальдиемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.

Следует проявлять осторожность при совместном применении па- рикальцитола с кетоконазолом.

Препарат Земплар®, раствор для внутривенного введения, в качестве вспомогательного вещества содержит этанол (20 % об./об.). 1 мл препарата Земплар® содержит около 1,3 г этанола. Этанол может быть потенциально опасен для пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, беременных женщин и детей. Лабораторные тесты

При титровании дозы парикальцитола может потребоваться более частое проведение лабораторных исследований. Когда доза подобрана, сывороточные концентрации кальция и фосфора следует измерять не реже одного раза в месяц. Концентрации ПТГ в сыворотке или плазме рекомендуется контролировать каждые 3 месяца (см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение у детей

Опыт применения парикальцитола для инъекций у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен.

Применение у пожилых людей

He было выявлено различий эффективности или безопасности у больных старше 65 лет.

Влияние на способность управлять автомобилем

Данных по влиянию препарата на способность управления автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, так как возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии препаратом Земплар® воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка

Раствор для внутривенного введения, 5 мкг/мл.

1 мл или 2 мл в ампулы из бесцветного гидролитически устойчивого стекла типа I (Евр.Фарм.) с точкой надлома. По 5 ампул вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с перегородками, или по 5 ампул в пластиковом поддоне, по одному пластиковому поддону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре от 15 до 25°С. Не замораживать. Препарат следует хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

HOSPIRA, S.p.A. Италия