Феморикс® (Femorix)

Действующее вещество

Терифлуномид

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

Состав на одну таблетку

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: терифлуномид - 14,00 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 121,80 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 3,50 мг, магния стеарат - 0,70 мг.

Оболочка: гипромеллоза Е6 - 2,40 мг, титана диоксид - 1,00 мг, тальк - 0,19 мг, макрогол 6000 S - 0,67 мг.

АТХ

L.04.A.A   Селективные иммунодепрессанты

L.04.A.A.31   Терифлуномид

Фармакодинамика

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалитель­ными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых иссле­дований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день в среднем приводил к незна­чительному снижению количества лимфоцитов, менее чем на 0,3 х 109/л, что было отме­чено в течение первых 3-х месяцев лечения. Достигнутые уровни сохранялись до оконча­ния лечения.

Влияние на интервал QТ

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых доб­ровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстриро­вал потенциала к удлинению интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней грани­цей 90%-го доверительного интервала, равной 6,45 мс.

Влияние на функцию почечных канальцев

В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное сниже­ние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10% в группе терифлуномида по сравнению с пла­цебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность терифлуномида была продемонстрирована в ходе исследований EFC6049/TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема те­рифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследование TEMSO для прие­ма 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (n=363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональ­да (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего ис­следованию, или как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции ис­следования - 37,9 лет. Большинство пациентов имели ремиттирующую форму рассеянно­го склероза (91,5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторичным про­грессирующим (4,7 %) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование 1,4, при этом исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний исходный балл EDSS - 2,50: исходно у 249 пациентов (22,9%) балл EDSS составлял более 3,5. Средняя продолжительность заболевания с мо­мента появления первых симптомов - 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принима­ло препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) в течение 2-х лет пе­ред включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приема 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n=389). Длительность лечения со­ставила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установ­ленный диагноз рассеянный склероз (основанный на критерии МакДональда (2001)), ре­цидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод ре­цидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед иссле­дованием. При включении пациенты имели оценку по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤ 5,5.

Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели ре­цидивирующий ремитирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациен­тов с вторичным прогрессирующим (0.8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассе­янным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включени­ем в исследование - 1,4. Средний исходный балл EDSS - 2,50. Средняя продолжитель­ность заболевания с момента появления первых симптомов - 8 лет.

Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболе­вания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Главные результаты (для указанной дозы, популяция ITT)



Исследование TEMSO

Исследование TOWER



Терифлуномид 14 мг

Плацебо

Терифлуномид 14 мг

Плацебо

N

358

363

370

388

Клинические исходы

Количество рецидивов за год

0,37

0,54

0,32

0,50

Отношение шансов (ДИ95 %)

-0,17(-0,26,-0,08)***

-0,18(-0,27, -0,09)***

Без рецидивов неделя 108

56,5%

45,6%

57,1%

46,8%

Отношение шансов

(ДИ95 %)

0,72 (0,58, 0,89)**

0,63 (0,50, 0,79)***

Подтвержденная про­грессия инвалидности за 3 месяца недели 108

20,2%

27,3%

15,8%

19,7%

Отношение шансов (ДИ95 %)

0,70 (0.51,0,97)*

0,68 (0,47, 1,00)*

Подтвержденная про­грессия инвалидности за 6 месяцев недели 108

13,8%

18,7%

11,7%

11,9%

Отношение шансов

(ДИ95 %)

0,75 (0,50, 1,11)

0,84 (0,53

, 1,33)

Конечная точка МРТ



Изменение BOD недели 1081

0,72

2,21



Изменения относитель­но плацебо

67%***





Среднее количество очагов, накапливающих Гд на сканограмме к неделе 108

0,38

1,18





Изменения относитель­но плацебо (ДИ95 %)

-0,8 (-1,20, -0,39)****

Не измерялось

Количество унифицированных активных очагов на сканограмму

0,75

2,46





Изменения относитель­но плацебо (ДИ95 %)

69% (59%, 77%)****

















****р<0.>0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05 в сравнении с плацебо

1.BOD: общий объем очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:

Значимый эффект терапии терифлуномидом отмечен в отношении обострений и подтвер­жденной за 3 месяца прогрессии нетрудоспособности в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания в исследовании TEMSO (n=127). В соответствии с дизайном ис­следования высокая активность заболевания была определена как 2 или более рецидива в течение года и наличие одного или более очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ го­ловного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TEMSO не проводился, по­скольку не было получено данных МРТ. Отсутствуют данные о пациентах, не отвечаю­щих на полный и достаточный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета- интерфероном, и имеющих как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ черепных нервов или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых скорость воз­никновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.

TOPIC - это двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, в ходе которого оце­нивали назначаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпи­зода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, по­лучающие 7 мг (n=205) или 14 мг (п=216) терифлуномида или плацебо (n=197). Риск вто­рого клинического обострения на протяжении 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (соотношение рисков: 0,57, 95% до­верительный интервал: 0,38 - 0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе исследова­ния TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при ремиттирующем рассеянном склерозе (в том числе при раннем ремиттирующем рассеянном склерозе с первым клини­ческим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагах различной давности и локализации). Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожной формы интер­ферона бега-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рам­ках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель, максимальная - 114 недель. Риск неэффективности терапии (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) стал первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг - 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффективность (3,6%), другие причины (4,5%) и потеря дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а - 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не превосходил интерферон бета-1а по влиянию на первичную конечную точ­ку. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Ка­плана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у де­тей в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Средний период достижения максимальных концентраций в плазме составляет от 1 до 4 часов после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%).

Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида. На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитан­ных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечается мед­ленное приближение к равновесной концентрации (т.е. приблизительно 100 дней (3,5 ме­сяца) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемая норма накопле­ния AUC превышает исходную приблизительно в 34 раза.

Распределение

Терифлуномид активно связывается с белками плазмы (>99%), вероятно, с альбумином и, по большей части, распределяется в плазме.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, опре­деляемым в плазме.

Терифлуномид выделяется в желудочно-кишечный тракт, в основном с желчью, в неизме­ненном виде. Период полувыведения после многократного приема составляет 19 дней. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организ­ма составляет 30,5 мл/ч.

Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощью приема колестирамина в дозе 4 г 3 раза в день; колестирамина 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля два раза в день после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие колестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависеть от переносимости у пациента. При плохой переносимости колестирамина в дозе 8 г три раза в день можно ис­пользовать дозу 4 г три раза в день. В качестве альтернативы можно также использовать активированный уголь (препарат необязательно принимать 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме).

Показания

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ.

Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беремен­ность.

Кормление грудью.

Женщины с сохранным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции, и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0,02 мг/л.

Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.

Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую ане­мию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению.

Тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.

Тяжелые активные инфекции.

Тяжелая гипопротеинемия.

Возраст до 18 лет.

Беременность и лактация

Беременность

Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследова­ния на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Терифлуномид не рекомендован во время беременности. Беременным женщинам следует рекомендовать воспользоваться процедурой ускоренного выведения для быстрого сниже­ния концентрации терифлуномида в плазме.

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный се­рьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные средства контрацеп­ции в период лечения терифлуномидом, а также после прекращения терапии до достиже­ния концентрации препарата в плазме не более 0,02 мг/л (обычно период составляет 8 ме­сяцев). В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо срочно информировать врача об этом и выполнить тест на беременность. В случае поло­жительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с бере­менностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае, если концен­трация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется повторить процедуру ускоренной элимина­ции.

Женщинам, стремящимся к беременности, следует рекомендовать воспользоваться проце­дурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме. В связи с индивидуальными отклонениями в клиренсе лекарственного препарата может потребоваться контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение 2-х лет после прекращения терапии. Процедуру ускоренного выведения можно также использо­вать в любое время после прекращения терапии терифлуномидом.

Процедура ускоренной элиминации:

- Колестирамин в дозе 8 г 3 раза в день на протяжении 11 дней, или в случае плохой пере­носимости этой дозы можно использовать дозу 4 г колестирамина 3 раза в день.

- Альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.

Грудное вскармливание

Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли этот лекарственный препарат в грудное молоко у жен­щин. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко, а также в связи с вероятностью развития серьезных нежелательных реакций, связанных с действием терифлуномида, у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема лекарственного препарата с учетом степени необходимости лекарственного препарата для матери.

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности со стороны мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пи­щи. Рекомендованная доза составляет 14 мг в день.

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Суммарно в различных исследованиях терифлуномида принимали участие 2267 пациен­тов (1155 принимали терифлуномид в дозе 7 мг и 1112 - в дозе 14 мг). Средняя продолжи­тельность применения препарата составила около 672 дней в четырех плацебо- контролируемых исследованиях с участием пациентов с рецидивирующими формами рас­сеянного склероза (РРС). В плацебо-контролируемых исследованиях приняли участие по 1045 и 1002 пациента в группах 7 и 14 мг терифлуномида соответственно, и по 110 паци­ентов в каждой группе в одном исследовании с активным препаратом сравнения. Терифлуномид - основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть ис­пользована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом. Объединённые данные плацебо-контролируемых исследований основывались на опыте применения терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирующими фор­мами рассеянного склероза. Среди этих пациентов наиболее часто сообщаемыми нежела­тельными реакциями на фоне лечения терифлуномидом были: головная боль, диарея, по­вышение уровня АЛТ. тошнота и алопеция. В целом, головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкими или умеренными, преходящими и редко приводили к прекраще­нию лечения.

Нежелательные реакции с частотой > 1 %, чем при приеме плацебо, отмеченные при при­еме терифлуномида в дозировке 7 и 14 мг в ходе плацебо-контролируемых исследований, приведены ниже. Частоту определяли следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, <1/10); нечастые (≥ 1/1000, <1/100); редкие (≥ 1/10000, <1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Классы и системы органов

Очень часто

Часто

Нечасто

Редко

Очень ред­ко

Неизвестно

Инфекции



Грипп, инфек­ции верхних дыхательных путей.

Инфекции мочеполовых путей.

Бронхит.

Синусит.

Фарингит.

Цистит.

Вирусные гастроэнтериты. Оральный гер­пес.

Инфекции зубов.

Ларингит.

Микоз стоп.







Тяжелые

инфекции,

включая

сепсис

Кровь и заболева­ния лимфа­тической системы



Нейтропения,

анемия

Тромбоцитопения легкой сте­пени (тром­боциты <100х109/л)







Нарушения со стороны иммунной системы



Смешанные аллергические реакции легкой степени







Реакции гиперчувствительно­сти (немед­ленные или отсроченные), вклю­чая анафи­лактический шок и отек Квинке

Психиче­ские нару­шения



Тревога









Нарушения со стороны нервной системы

Головная

боль

Парестезия, Пояснично-крестцовый радикулит, Син­дром запястного канала

Гиперестезия,

Невралгия,

Периферическая

нейропатия







Нарушения со стороны сердца



Сердцебиение









Сосуди­стые нару­шения



Гипертензия









Нарушения со стороны дыхатель­ной систе­мы, орга­нов груд­ной клетки и средосте­ния









Интерстициальные

заболевания

легких*



Нарушения со стороны ЖКТ

Диарея, тошнота

Боль в верхних отделах живота, рвота,

зубная боль







Панкреатит,

стоматит



Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция

Сыпь, угревая сыпь







Тяжелые

кожные

реакции



Нарушения со стороны опорно-двигатель­ного аппа­рата и со­единитель­ной ткани



Мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия











нарушения со стороны почек и мочевыво­дящих пу­тей



поллакиурия











нарушения репродук­тивной си­стемы, за­болевания молочной железы



меноррагия











общие нарушения и наруше­ния в месте введения



боль











исследова­ния

увеличение уровня аланинаминотрансферазы (алт)

увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы, увеличение уровня аспартатаминотрансферазы, уменьше­ние веса, уменьшение количе­ства нейтрофилов, умень­шение количе­ства лейкоцитов, увеличение уровня креати­нин фосфокина­зы в крови











травмы, отравления и осложне­ние проце­дуры





посттравматическая

боль



























*только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида

описание отдельных нежелательных реакций

алопеция

алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13,9% пациен­тов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5,1% пациентов, прини­мавших плацебо. большая часть случаев была описана как диффузное или генерализован­ное поражение всего скальпа (без полной потери волос). в большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, со спонтанным выздоров­лением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. 1,3% участников прекратили терапию в связи с развитием алопеции в группе терифлуномида по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

нежелательные реакции со стороны печени

в плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:

увеличение уровня алт (на основании лабораторных данных) в соответствии с исходным статусом - популяция изучения безопасности в плацебо-контролируемых исследованиях



плацебо (n=997)

терифлуномид 14 мг (n=1002)

>3 вгн

66/994 (6,6%)

80/999 (8,0%)

>5 вгн

37/994 (3,7%)

31/999(3,1%)

>10 вгн

16/994(1,6%)

9/999 (0,9%)

>20 вгн

4/994 (0,4%)

3/999 (0,3%)

алт >3 вгн и общ. билирубин >2 вгн

5/994 (0,5%)

3/999 (0,3%)

вгн - верхняя граница нормы

в группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще по сравнению с плацебо наблю­далось увеличение активности трансаминазы алт менее или равное 3 вгн. процент па­циентов, у которых отмечалось повышение алт выше 3-х вгн, был сопоставим во всех группах. повышение уровня алт отмечалось в основном в первые шесть месяцев лече­ния. после прекращения лечения активность фермента алт возвращалась к норме. время до нормализации активности фермента алт варьировало от нескольких месяцев до не­скольких лет.

влияние на артериальное давление

в плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:

повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. отмечено у 19,9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 15,5% на фоне плацебо;

повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. отмечено у 3,8% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 2,0% на фоне плацебо;

повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. отмечено у 21,4% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 13,6% на фоне плацебо.

инфекции

в плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюда­лось увеличения количества случаев серьезных инфекций (2,7% в сравнении с 2,2% в группе плацебо). серьезные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2 % случаев в каждой группе.

наблюдались серьезные инфекционные реакции, включая сепсис. в некоторых случаях был отмечен смертельный исход.

гематологические эффекты

в плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюда­лось умеренное уменьшение количества лейкоцитов (< 15% от исходного уровня, в основ­ном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). в то же время, у некоторых па­циентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. данная неже­лательная реакция происходила в ходе первых 6 недель. затем, на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалось на достигнутом уровне (< 15% уменьшения от исходного уровня). влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.

периферическая нейропатия

в плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии, включая полинейропатию и мононейропатию (синдром запястного канала), в сравнении с плацебо. в основных плаце­бо-контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная ис­следованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% (4 пациента из 898) в группе плацебо. лечение было прервано у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших те­рифлуномид в дозе 14 мг. выздоровление после прекращения лечения было зафиксирова­но у 4 из этих пациентов.

новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

в клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. риск возникновения злокаче­ственных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.

Передозировка

Симптомы

Информации по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет. Терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно принимался здоровыми участниками в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение

В случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения ре­комендуется колестирамин или активированный уголь. Рекомендованной процедурой яв­ляется прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней, или, в случае пло­хой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г. Альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия с другими веществами при приеме терифлуномида

Первичный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление.

Одновременное длительное применение (600 мг один раз в день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а также индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности к раку молочной железы [BCRP], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к сниже­нию воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие извест­ные индукторы CYP и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активиро­ванного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентра­ции терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное вы­ведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно­кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.

Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами

Воздействие терифлуномида па субстрат CYP2C8: репаглинид

Было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC для репаглинида (1,7- и 2.4-кратное, соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позво­ляет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo.

Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на оральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела

После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего зна­чения Сmах и AUC0-24 для этинилэстрадиола (1,58- 1,54-кратное, соответственно), и Сmах и AUC0-24 левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказывать неблагоприятного воздей­ствия на эффективность оральных контрацептивов, следует учитывать тип и дозу ораль­ных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.

Взаимодействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2: кофеин

Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение Сmах и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что позволяет предполо­жить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. По­этому, лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это мо­жет привести к снижению эффективности этих продуктов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермен­та CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный последующий и теку­щий контроль МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)

Наблюдается увеличение концентрации Сmах и AUC (1,43- и 1,54-кратное, соответствен­но) цефаклора после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Поэтому следует проявлять осторожность, если те­рифлуномид назначается совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, мето­трексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие суб­страты полипептидов В1 и В3 (OATP1В1/В3)

Наблюдалось увеличение значения Сmах и AUC (2,64 и 2,51-кратное, соответственно) ро­зувастатина после введения повторных доз терифлуномида. Однако, не наблюдалось яв­ного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-CoA редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приема с терифлуномидом. Другие субстанции BCRP (например, мето­трексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, осо­бенно ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мо­ниторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

- Измерение артериального давления

- Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ)

- Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тром­боцитов в крови

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие пара­метры

- Артериальное давление

- Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ)

В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лече­ния необходимо выполнить общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови.

Процедура ускоренного выведения

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значе­ний ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в про­цессе выведения лекарственных веществ оно может продолжаться до 2-х лет.

Выведение препарата можно ускорить посредством любой из описанных ниже процедур, приводящих к снижению более чем на 98% уровня концентрации терифлуномида в плаз­ме:

- прием колестирамина в дозе 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. При плохой перено­симости колестирамина в дозе 8 г 3 раза в день можно уменьшить дозу до 4 г три раза в день;

- прием активированного угля (50 г порошка) каждые 12 часов в течение 11 дней (еже­дневный прием не обязателен, если нет необходимости в быстром снижении концентра­ции терифлуномида в плазме).

Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после пре­кращения приема терифлуномида.

Пациенты старшей возрастной группы

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности в данной возрастной группе.

Детская популяция

Безопасность и эффективность терифлуномида у детей в возрасте от 10 до 18 лет не уста­новлена. Терифлуномид не назначается детям в возрасте до 10 лет для лечения рассеянно­го склероза.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Терифлуномид этой группе пациен­тов противопоказан.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности фермен­тов печени. Эти нежелательные реакции происходили в основном в первые 6 месяцев ле­чения.

Активность печеночных ферментов необходимо проконтролировать перед началом тера­пии терифлуномидом, затем каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель впоследствии, или при соответствующих клинических признаках и симптомах, таких как тошнота, рвота, боль в брюшной полости, утомляемость, потеря ап­петита или желтуха и/или потемнение мочи. Для АЛТ допустимо повышение, кратное 2-3 верхним границам нормы, при этом мониторинг должен проводиться еженедельно. Тера­пия терифлуномидом должна быть прекращена при подозрении на поражение печени. Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии терифлуномидом при под­твержденном повышении активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза от ВГН). Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска ухудшения функции печени на фоне приема терифлуномида. В данной группе пациентов симптомы поражения печени должны тщательно мониторироваться.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлунамид в высокой степени связан с белком, и поскольку связывание за­висит от уровня альбумина, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может отмечаться повышение артериального давле­ния. Необходимо проконтролировать артериальное давление перед началом лечения те­рифлуномидом и периодически впоследствии. В случае повышения артериального давле­ния необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Инфекции

Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серь­езные активные инфекции, до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения часто­ты серьезных инфекций не отмечено. Однако, с учетом иммуномодулирующего эффекта терифлуномида, в случае развития у пациента серьезной инфекции, необходимо рассмот­реть необходимость приостановки лечения препаратом, и перед возобновлением терапии оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотреть необходимость проведения ускоренной элимина­ции с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациенты, принимающие терифлуномид, должны немедленно сообщать о симптомах ин­фекции врачу. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать лечение терифлуномидом до полного излечения.

Безопасность терифлуномида у лиц с латентной туберкулезной инфекцией неизвестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим позитивный тест на туберкулез на скрининге, перед началом прие­ма терифлуномида необходимо пройти соответствующее лечение.

Респираторные реакции

В клинических исследованиях терифлуномида случаев интерстициальных заболеваний легких не зафиксировано. Однако, о таких потенциально летальных заболеваниях сооб­щалось на фоне приема лефлуномида. На фоне терапии интерстициальные заболевания легких могут развиваться остро. Риск повышен у пациентов с такими заболеваниями в анамнезе, выявленными на фоне лечения лефлуномидом.

Легочные симптомы, такие как постоянный кашель и одышка, могут стать причиной пре­кращения терапии и проведения дальнейшего обследования.

Гематологические эффекты

Наблюдается умеренное уменьшение количества белых клеток крови менее чем на 15% от исходного уровня. В качестве меры предосторожности перед началом терапии терифлу­номидом необходимо выполнить общий клинический анализ крови с определением лей­коцитарной формулы и количества тромбоцитов. Па фоне терапии терифлуномидом необ­ходимо выполнять общий клинический анализ крови по показаниям при появлении кли­нических симптомов и признаков (например, при инфекциях).

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костно­мозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии терифлу­номидом повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьше­ния концентрации терифлуномида в плазме.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием терифлуномида и любого другого миелосупрессирующего препарата должен быть прекра­щен. Необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного вы­ведения.

Кожные реакции

Были зафиксированы случаи тяжелых кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз).

У пациентов, получавших лефлуномид, также сообщалось об очень редких случаях лекар­ственного взаимодействия, проявлявшихся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если при развитии реакций со стороны кожи и/или слизистых подозреваются серьезные гене­рализованные кожные реакции (синдром Стивена-Джонсона или токсичный эпидермаль­ный некролиз - синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не сле­дует вновь назначать терифлуномид.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших терифлуномид, были зафиксированы случаи периферической нейропатии. После прекращения приема препарата состояние большинства пациентов улучшалось, у некоторых пациентов периферическая нейропатия регрессировала полно­стью, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, при­нимавшего терифлуномид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рас­смотреть возможность прекращения приема терифлуномида и проведение процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация

Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантиге­ном (первая вакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (стимуляция) были без­опасными и эффективными во время лечения терифлуномидом.

Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Совместный прием с ангинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, ис­пользуемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования безопасности, в которых терифлуномид вводился одновременно с интерфероном бета или глатирамера ацетатом на протяжении одного года, не выявили проблем с безопасностью, но наблюда­лась более высокая частота нежелательных реакций, в сравнении с монотерапией терифлуномидом. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рас­сеянного склероза не исследовалась.

Переход на или с терифлуномида

На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуно­мида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерфе­рона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или гла­тирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии терифлуномидом в течение 2-3-х месяцев после прекращения при­ема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на терифлуномид.

С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без те­рапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необ­ходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терифлуномид.

При PC медиана t 1/2z была приблизительно 19 дней после повторяемых доз в 14 мг. Если принято решение об остановке лечения терифлуномидом в ходе интервала в 5 полувыведений (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной экспозиции с терифлуномидом. Это может привести к аддитивному эффекту на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Влияние на способность управлять автомобилем

Терифлуномид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении неже­лательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воз­держаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 14 мг.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

ОБНИНСКАЯ ХИМИКО - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПАНИЯ, ЗАО Россия