Цефоперазон и Сульбактам Джодас (Cefoperazone sodium & Sulbactame Jodas)

Действующее вещество

Цефоперазон + Сульбактам

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

Состав

В 1 флаконе содержится:

Активный ингредиент

Дозировка

Цефоперазон натрия

в пересчете на цефоперазон

1,034г

1,0 г

Сульбактам натрия

в пересчете на сульбактам

1,094 г

1.0 г

Допустимые значения по содержанию активного вещества по НД составляют 90-110%, т.е. содержание в препарате цефоперазона и сульбактама суммарно варьирует до 2.2 г.

Рacmвopumeль: вода для инъекций - 5.0 или 10.0 мл

АТХ

J.01.D.D.62   Цефоперазон в комбинации с другими препаратами

Фармакодинамика

Антибактериальным компонентом цефоперазона/сульбактама является цефоперазон -цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительныемикроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки.

Сульбактам натрия - производное основного ядра пенициллина. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacleroicles spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae. Citrobacter diversus.

Цефоперазон/сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis. Streptococcus pneumoniae. Streptococcus pyogenes (бета- гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiac (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli. Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella pneumonia). Enterobacter spp.( в том числе Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae). Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii и Citrobacter diversus), Haemophilus influenzae. Proteus mirabilis. Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacler calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetellapertussis. Yersinia enlerocolitica.

Анаэробныe микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium spp.).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella spp. ).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона/сульбактама. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкт/мл Выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных -более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов более 1 мм; с промежуточной чувствительностью -от 16 до 20 мм, а для резистентных - более 15 мм.

Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений сульбактама /цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах.

Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, одержащий 30 мкг сульбакгама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуется при использовании дисков, одержащих 30 мкг сульбакгама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) - 22-28; для Escherichia coli (АТСС 25922) -27-33; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923)- 23-30.

Фармакокинетика

Максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения г цефоперазона/сульбактама (1 г сульбакгама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл, соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd = 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л).
После внутримышечного введения 1,5 г сульбактама/цефоперазона (0.5г сульбакгама, 1 г цефоперазона) максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона в сыворотке Наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Максимальные сывороточные концентрации были 19,0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно. Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении цефоперазона/сульбактама нет. При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось.

Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации - цефоперазон/сульбактам, выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы. Период полувыведения сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1,7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. Период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период Полувыведения увеличивается только в 2-4 раза.

При нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получавших Цефоперазон/сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6,9 и 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса и объема распределения сульбактама.

Применение у пожилых людей

Фармакокинетика цефоперазона/сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Применение у детей

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона/сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний период полувыведения сульбактама у детей составлял от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона - от 1,44 до 1,88 ч.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к цефоперазону + сульбактам микроорганизмами:
- инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
- инфекции мочевыводящих путей;
- перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
- сепсис;
- менингит;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- инфекции костей и суставов;
- гонорея;
- воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит и другие инфекции головых путей.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к сульбактаму, цефоперазону или другим цефалоспоринам, пенициллину и бета-лактамным антибиотикам.

Беременность и лактация

Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер.
Надлежащие клинические исследования применения у беременных женщин не проводились. Цефоперазон + Сульбактам выводится с грудным молоком. При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутривенно и внутримышечно.

Применение у взрослых

У взрослых сульбактам /цефоперазон рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Соотношение

Сульбактам/ Цефоперазон

Сульбактам доза (г)

Цефоперазон доза (г)

1:1

2,0 - 4,0

1,0 -2,0

1,0 -2,0

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 часов. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона/сульбактама может быть увеличена до 8 г при соотношении основных компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона).

Больным, получающим цефоперазон/сульбактам в соотношении 1:1. может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г. Применение при нарушении функции почек

У больных с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 2 г), а у больных с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. Следовательно, введение препарата следует планировать после диализа.

Применение при нарушении функции печени

Изменение дозы при нарушении функции печени может потребоваться только в случаях тяжелой обструкции желчных путей и тяжелых заболеваний печени, а также у больных с сочетанием печеночной и почечной недостаточности. В этих случаях рекомендовано мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона невозможно, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

Применение у детей

У детей сульбактам/цефоперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Соотношение

Сульбактам/ Цефоперазон (мг/кг/сут)

Сульбактам доза (мг/кг/сут)

Цефоперазон доза (мг/кг/сут)

1:1

40 - 80

20-40

20-40

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 часов. При серьезных или рефрактерных инфекциях эти дозировки могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут для соотношения основных компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов для парентерального применения .

Приготовление раствора

Общая доза (г)

Эквивалентные дозы сульбактам+ цефоперазон

Объем растворителя

Максимальная конечная концентрация (мг/мл)

2,0

1,0+ 1,0

6,7

125 + 125

Внутримышечное введение

Приготовление раствора с использованием лидокаина. Для приготовления раствора для внутримышечного введения можно использовать 2% раствор лидокаииа гидрохлорида, однако его нельзя применять для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора - первоначально порошок (2 г Цефоперазон /сульбактам) растворяют в 4.7 мл стерильной воды для инъекций. Затем полученный раствор разводят 2% раствором лидокаииа гидрохлорида, добавляя 2 мл местного анестетика в полученный при первичном разведении раствор. Суммарный объем растворителя составляет 6.7 мл. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125мг/125 мг I I мл 0,5% раствора лидокаина. Вводят глубоко внутримышечно в участки тела с выраженным мышечным слоем (например, верхненаружный квадрант ягодицы).

Внутривенное введение

Для приготовления раствора для внутривенной инфузии разводят 2 г (1г+1г) цефоперазона и сульбактама в начальном объеме 6,7 мл одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы в воде, 5% раствор декстрозы в 0,225% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в физиологическом растворе, 0,9% раствор натрия хлорида или стерильная вода для инъекций, а затем разводят до 20 мл тем же растворителем.

Приготовление раствора с использованием лактата Рингера. Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют воду для инъекций (см. таблицу выше), а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбакгама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера).

Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 6,7 мл одном из растворителей, описанных выше, и вводить в течение минимум 3 минут.

Побочные эффекты

Цефоперазон и сульбактам обычно хорошо переносятся. Отмечались следующие реакции:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, псевдомсмбранозный

колит.

Аллергические реакции: гиперчувствительность, проявляющаяся в виде макулопапулезной сыпи и крапивницы, а также зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок, гиперемия кожи, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз. Риск реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе.

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении может развиться обратимая нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита. Наблюдается преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия.

Лабораторные показатели: преходящее повышение "печеночных" трансаминаз - аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AJIT), щелочной фосфатазы у билирубина в сыворотке крови, гиперкреатинииемия, гематурия. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса.

Местные реакции: после внутримышечной инъекции наблюдается преходящая боль и жжение в месте инъекции. При внутривенном введении с помощью катетера может развиться флебит в месте введения.

Другие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит, желтуха.

Передозировка

Информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена.
При передозировке можно ожидать нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата.
Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.
Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

Взаимодействие

Растворы цефоперазон/сульбактам и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая (фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введениями их в течение дня должны быть как можно большими. При употреблении этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после :го введения возможно развитие дисульфирамоподобных эффектов, характеризующихся (приливами", потливостью, головной болью и тахикардией. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.
Совместим с водой для инъекций, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы в 0.225% растворе натрия хлорида, 5% растворе декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида. Несовместим с раствором Риггера, 2% заствором лидокаина (первоначальное использование воды для инъекций приводит к образованию совместимой смеси).

Особые указания

Учитывая широкий спектр активности препарата, можно проводить адекватную монотерапию.
Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.
При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение адреналина. Назначают кислород, внутривенно вводят глюкокортикостероиды и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.
Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения сульбактама и цефоперазона.
Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.
У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторироваиие сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.
При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.
При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.
При длительном приеме препарата возможно нарушение нормальной микрофлоры кишечника, что может привести к росту Clostridium Difficile и вызвать развитие псевдомембранозного колита. В этом случае необходима отмена препарата, назначение специфического лечения. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.
При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К. При длительном лечении может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей. Эффективность и безопасность применения у новорожденных и детей до 1 года изучена недостаточно. Перед назначением препарата следует соотнести потенциальную пользу и возможный риск.

Влияние на способность управлять автомобилем

На основании клинического опыта применения цефоперазона +сульбактам его влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами маловероятно.

Форма выпуска/дозировка

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1,0 г + 1,0 г.

Условия хранения

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25° С. Приготовленные растворы препарата для внутривенного и внутримышечного введения стабильны в течение 24 ч при комнатной температуре. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

JODAS EXPOIM, Pvt. Ltd. Индия